Farmakoloogiline rühm - antidepressandid

Alarühma ravimid on välistatud. Luba

Kirjeldus

Spetsiaalselt depressiooni leevendavad ravimid ilmusid 1950. aastate lõpus. 1957. aastal avastati iproniasiid, millest sai antidepressantide rühma - MAO inhibiitorite ja imipramiini - esivanem, mille alusel saadi tritsüklilised antidepressandid.

Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt väheneb depressiivsetes tingimustes serotonergiline ja noradrenergiline sünaptiline ülekanne. Seetõttu peetakse serotoniini ja noradrenaliini kuhjumist ajus oluliseks lüliks antidepressantide toimemehhanismis. MAO inhibiitorid blokeerivad monoamiini oksüdaasi - ensüümi, mis põhjustab oksüdatiivset deaminatsiooni ja monoamiinide inaktiveerimist. Praegu on teada kaks MAO vormi - tüüp A ja tüüp B, mis erinevad nende toimele avatud substraatide poolest. MAO tüüp A vastutab peamiselt norepinefriini, adrenaliini, dopamiini, serotoniini, türamiini deamineerimise eest ning MAO tüüp B vastutab fenüületüülamiini ja mõnede teiste amiinide deamineerimise eest. Esineb konkureerivat ja mittekonkureerivat pärssimist, pöörduvat ja pöördumatut pärssimist. Võib täheldada substraadi spetsiifilisust: domineeriv mõju erinevate monoamiinide deaminatsioonile. Kõik see mõjutab märkimisväärselt erinevate MAO inhibiitorite farmakoloogilisi ja terapeutilisi omadusi. Niisiis, iproniasiid, nialamiid, fenelsiin, tranüültsüpromiin blokeerivad pöördumatult A-tüüpi MAO ja pirindool, tetrindool, metralindool, eprobemiid, moklobemiid jne mõjutavad seda selektiivselt ja pöörduvalt..

Tritsüklilisi antidepressante nimetatakse iseloomulike tritsükliliste struktuuride järgi. Nende toimemehhanism on seotud neurotransmitterite monoamiinide tagasihaarde pärssimisega presünaptiliste närvilõpmete poolt, mille tulemuseks on mediaatorite kogunemine sünaptilisse lõhesse ja sünaptilise ülekande aktiveerimine. Tritsüklilised antidepressandid vähendavad reeglina samaaegselt erinevate neurotransmitter-amiinide (norepinefriin, serotoniin, dopamiin) arestimist. Viimasel ajal on loodud antidepressandid, mis blokeerivad peamiselt (valikuliselt) serotoniini tagasihaarde (fluoksetiin, sertraliin, paroksetiin, tsitalopraam, estsitalopraam jne)..

Samuti on olemas nn ebatüüpilised antidepressandid, mis erinevad "tüüpilistest" nii struktuuri kui toimemehhanismi poolest. Ilmusid kahe- ja neljatsüklilise struktuuriga preparaadid, milles ei ilmnenud tugevat mõju ei neurotransmitterite krampidele ega MAO (mianseriin jt) aktiivsusele..

Kõigi antidepressantide ühine omadus on nende tümoleptiline toime, see tähendab positiivne mõju patsiendi afektiivsele sfäärile, millega kaasneb meeleolu ja üldise vaimse seisundi paranemine. Erinevad antidepressandid erinevad siiski nende farmakoloogiliste omaduste summa poolest. Niisiis, imipramiini ja mõnede teiste antidepressantide puhul ühendatakse tümoleptiline toime stimuleerivaga ning amitriptüliinis, pipofesiinis, fluatsisiinis, klomipramiinis, trimipramiinis, doksepiinis on sedatiivne komponent tugevam. Maprotiliin ühendab antidepressandi toime anksiolüütilise ja sedatiivse toimega. MAO inhibiitoritel (nialamiid, eprobemiid) on stimuleerivad omadused. Depressiooni sümptomeid eemaldades avaldab pirlindool nootroopset aktiivsust, parandab kesknärvisüsteemi "kognitiivseid" ("kognitiivseid") funktsioone.

Antidepressandid on leidnud kasutamist mitte ainult psühhiaatrilises praktikas, vaid ka mitmete neurovegetatiivsete ja somaatiliste haiguste raviks, krooniliste valusündroomide raviks jne..

Nii suukaudseks kui ka parenteraalseks manustamiseks mõeldud antidepressantide terapeutiline toime areneb järk-järgult ja avaldub tavaliselt 3–10 või enama päeva jooksul pärast ravi algust. See on tingitud asjaolust, et antidepressandi efekti teke on seotud neurotransmitterite kuhjumisega närvilõpmete piirkonnas ning aeglaselt tekkivate adaptiivsete muutustega neurotransmitterite ringluses ja aju retseptorite tundlikkuses nende suhtes..

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid. Ravimid, retseptita nimekiri

Tänapäevaste ravimite seas, mida kasutatakse psüühikahäirete ja depressiooni vastu võitlemiseks, tuleks erilist tähelepanu pöörata selektiivsetele serotoniini tagasihaarde inhibiitoritele. See on spetsiifiline ravimite kategooria, mille tulemuseks on kõrge neuraalne stimulatsioon ja sünapsi ajal suurenenud stimuleeriva hormooni tase..

Mis on SSRI??

See ravimite kategooria töötati välja eelmise sajandi keskel. Serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) erinevad tritsüklilistest antidepressantidest - psühhotroopsetest ravimitest, mille eristruktuur on 3 tsüklit.

SSRI preparaatide raviomadused põhinevad neuronite ja monoamiini vahendajate tagasihaarde blokeerimise põhimõttel. Presünaptilised närviretseptorid pärsivad impulsside sünaptilist ülekandmist ja inhibiitorid takistavad norepinefriini, serotoniini ja dopamiini täielikku omastamist.

Psühhiaatrilises ravis kasutatakse tänapäeval peamiselt ravimeid, mille toime on suunatud serotoniini tagasihaarde blokeerimisele..

Kui tritsükliliste inhibiitorite kasutamine on mingil põhjusel võimatu, määratakse patsiendile spetsiaalse valemi ja toimemehhanismiga “ebatüüpilised” antidepressandid. Erinevalt varasematest ravimitest on neil 2 ja 4 tsüklit.

Sellised antidepressandid ei mõjuta mianseriinide ja neurotransmitterite aktiivsust, kuid omavad samal ajal psühhotroopsetele ravimitele iseloomulikke tümoleptilisi toimeid, parandades patsientide afektiivset seisundit, aidates tõsta tuju ja stabiliseerida psühho-emotsionaalset tausta..

Serotoniini tagasihaarde inhibiitorid on ravimid, millel on mitu farmakoloogilist toimet korraga. Nii ei toeta paroksetiin ja sarnased psühhotroopsed ained mitte ainult tsentraalset serotonergilist aktiivsust, vaid stimuleerivad ka teatud ajuosi, kõrvaldades depressioonitunnetuse, kasutuse, melanhoolia, lootusetuse ja suitsiidimõtted.

Fluoksetiin, doksepiin ja pipofesiin toimivad rohkem rahustitena, maprotiliin - anksiolüütiliselt ja pirlindool aitab parandada nootroopseid funktsioone, kognitiivset reaalsustaju.

Tuleb märkida, et kõik SSRI-d ei anna kohe terapeutilist toimet. Toimeained kogunevad kehasse mõne päeva jooksul pärast kasutamist. Esimesi seisundimuutusi täheldatakse patsientidel tavaliselt vastuvõtu päeval 5–10, sõltumata antidepressantide (suukaudse või parenteraalse) manustamisviisist.

Psühhotroopne toime saavutatakse neurotransmitterite kontsentratsiooni suurendamisega närvilõpmetes ja adaptiivsete muutustega aju retseptorite vastuvõtlikkuses.

Kohaldamisala

Serotoniini inhibiitoreid kasutatakse tänapäeval meditsiinis laialdaselt. Lisaks psühhoterapeutilisele ravile määratakse antidepressante patsientidele, kes põevad neurovegetatiivseid ja somaatilisi häireid, krooniliste haiguste tugevat valu sündroomi.

SSRI-sid kaasatakse üha enam terapeutilistesse programmidesse, et suurendada libiido, kõrvaldada erektsioonihäired ja enneaegse ejakulatsiooni probleem meestel.

Toimemehhanism ja farmakoloogilised omadused

Selektiivsete inhibiitorite kategooriast on võimalik mõista psühhotroopsete ainete mõju põhimõtet, mis põhineb kesknärvisüsteemi põhilistel füsioloogilistel protsessidel.

Neurotransmitterite vahelise impulsi ülekande piirkondades moodustub väike depressioon, milles serotoniin koguneb. Erinevate meditsiiniliste uuringute käigus leiti, et patsientide depressiooni ja depressiooniga ärevusseisundite perioodil vähenevad serotonergilised ja noradrenergilised reaktsioonid..

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite toimemehhanism

Psühhotroopsete ravimite toimemehhanismis on suure tähtsusega nende võime akumuleerida hormoone ja takistada oksüdeeriva ensüümi monoaminooksüdaasi kontsentratsiooni. Tänaseks on teada selle aine kahe vormi olemasolu kohta, mis erinevad üksteisest substraatide olemasolu tõttu.

Esimene monoamiini oksüdaasi tüüp neutraliseerib põhirühma hormoonide ja neurotransmitterite - serotoniini, dopamiini, adrenaliini ja muude neerupealiste ja endokriinsete näärmete toodetud ainete - tegevuse. Teine tüüp vastutab fenüületüülamiini deamiinimise eest.

Lisaks soodustavad SSRI kategooria ravimid konkureerivat ja mittekonkureerivat pärssimist, millel on pöörduv ja pöördumatu toime..

Pärast seda, kui neurotransmitter suutis impulssi edastada, loetakse selle ülesanne lõpetatuks. Tavaliselt tuleb see likvideerida kui tarbetu. Kuid kui vahendaja ei kõrvalda iseennast, blokeeritakse sissetulevate signaalide uus teave. Kulutatud hormoon häirib retseptorite edasist täielikku toimimist.

Selle olukorra parandamiseks on vaja eemaldada tarbetud vahendajamolekulid, kasutades ühte järgmistest meetoditest:

  • osakeste hajunud hajutamine;
  • ensümaatiline lagunemine;
  • serotoniini tagasihaarde.

Kõik need biokeemilised reaktsioonid on keerulised ja mitmeastmelised, kuid just ravimite võtmise abil saab kunstlikult käivituda serotoniini tagasihaarde meetod. Tänu SSRI ravimitele surutakse üleliigsed molekulid maha ja neurotransmitterite toime pikeneb.

Serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (psühhotroopseid ravimeid) nimetatakse selektiivseteks, kuna need toimivad selektiivselt.

Ravim stimuleerib retseptorite aktiivsust eranditult serotoniini jaoks, mis ravimi toimel lahkub oma rakust ja saadab signaale teistele molekulidele, mis on "uinuvas" režiimis. Niipea kui nad hakkavad reageerima sissetulevatele impulssidele, paraneb patsiendi meeleolu, depressioon vaibub.

Serotoniini tagasihaardes osalevate keemiliste ühendite poolestusaja ja nende organismist elimineerimise jaoks on vaja vähemalt 24 tundi. Aktiivsed komponendid erituvad uriiniga.

Kui SSRI-d on välja kirjutatud?

Lisaks depressiivsetele seisunditele määratakse patsientidele, kellel on muid psühho-emotsionaalse päritoluga probleeme, neurotransmitterite pärssimiseks mõeldud ravimeid..

SSRI-d on ette nähtud kasutamiseks raviks järgmiste häirete korral:

  • sotsiaalne foobia;
  • neurootiline ärevus;
  • sagedamini esinevad paanikahood;
  • obsessiiv-kompulsiivne häire;
  • isutus;
  • posttraumaatiline stress.

Psühhiaatrilises praktikas soovitatakse rasvunud patsientidele söögiisu vähendamiseks antidepressante. Serotoniini inhibiitorite võtmise näidustused on premenstruaalse sündroomi periood, piiriülesed psühho-emotsionaalsed häired, alkoholi ja tubaka sõltuvus.

Tänapäeval kipuvad psühhoterapeudid lahknema arvamustest nende ravimite kasutamise sobivuse kohta. Mõned eksperdid on kindlad, et selektiivsed inhibiitorid näitavad tõelist tõhusust ainult psüühikahäirete kergekujuliste vormide, pikaajalise ja pealiskaudse depressiooni korral, samas kui teised ei kahtle nende tõhususes depressiivse seisundi tõsiduse korral..

Koostoimed teiste ravimitega

Valikuliste inhibiitorite samaaegsel kasutamisel teiste farmakoloogiliste rühmade ravimitega on suur tõenäosus komplikatsioonide tekkeks. Üks neist on serotoniini sündroom, mis on eluohtlik seisund.

Näiteks on tritsükliliste antidepressantide ja uue põlvkonna selektiivsete inhibiitorite kombinatsioon võimalik ainult siis, kui viimaste annus on viidud miinimumini. Vastasel juhul on sellisel meditsiinilisel "kokteilil" üldine toksiline toime.

Serotoniini inhibiitorite kombinatsioon liitiumsooladega on samuti ohtlik, mille tagajärjel suureneb neurotransmitteri tagasihaarde intensiivsus, kuid raskemetalli mõju negatiivsed tagajärjed muutuvad veelgi teravamaks.

Kui võtate antipsühhootikumidega samaaegselt selektiivseid inhibiitoreid, tõuseb antipsühhootikumide sisaldus veres ning see suurendab lihastoonuse ja motoorse aktiivsuse häirete taset.

Serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid on keelatud kasutada koos trombotsüütidevastaste ainete ja antikoagulantidega - ravimite kombinatsioon suurendab verejooksu riski seedetraktis.

Ebasoodsaks peetakse antidepressantide kombinatsiooni mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja rahustitega, sealhulgas taimse päritoluga ravimitega. Valikuliste inhibiitorite kasutamine koos etanooli või barbituraatidega on keelatud..

Piirangud ja vastunäidustused

Ülalnimetatud farmakoloogiliste rühmade ravimitega koos on selektiivsete inhibiitorite kasutamine võimatu..

Lisaks on serotoniini tagasihaarde põhjustavate antidepressantide kasutamisel vastunäidustused järgmised tingimused:

  • eelsoodumus epilepsia tekkeks;
  • maksapuudulikkus;
  • krooniline neeruhaigus;
  • kardiovaskulaarsüsteemi patoloogia dekompensatsiooni staadiumis;
  • kannatas insuldi, müokardiinfarkti;
  • neoplasmid ajus.

Igasugused psühhotroopsed ravimid on aktiivse glaukoomi korral keelatud. Suhkurtõvega patsientidel ei määrata ka selektiivseid antidepressante.

Selle rühma ravimite kasutamise piiramine on maohaavand ja 12 kaksteistsõrmiksoole haavandit. Ravimi allergilise reaktsiooni korral on vajalik selle kiire tühistamine. Samuti on antidepressandid vastunäidustatud rasedatele ja imetavatele naistele..

Ravimite eelised

Serotoniini tagasihaarde inhibiitorid - ravimid, mis vastutavad kesknärvisüsteemi neuronite täieliku toimimise ja koostoime eest.

Tänu seda tüüpi ravimitele stabiliseerivad patsiendid paljusid psühho-emotsionaalseid ja kognitiivseid näitajaid:

  • meeleolu stabiliseerub,
  • parandab mälu;
  • üldine heaolu suureneb;
  • isu normaliseerub;
  • libiido naaseb.

Serotoniinist toodetakse melatoniini, hormooni, mis vastutab kindla ja tervisliku une eest. Melatoniini puuduse korral võib patsient kannatada unetuse käes. Seega on SSRI antidepressandid otseselt seotud korraliku une ja ärkveloleku säilitamisega..

Valikuliste inhibiitorite oluline väärtus on termoregulatsioon, kilpnäärme funktsionaalsuse suurendamine ja kilpnääret stimuleeriva hüpofüüsi hormooni tootmine. Kaudselt stimuleerivad antidepressandid insuliini ja trüptofaani sekretsiooni.

Sama efekt ilmneb ka maiustuste tarbimisel: tuju paraneb tänu veresuhkru hüppele ja sellest tulenevalt insuliini taseme tõusule, mis tähendab trüptofaani ja serotoniini taseme tõusu..

Serotoniini puudusega ilmnevad tüüpilised depressiooni tunnused, ärevus, ärrituvus. Biorütmid eksivad, kesknärvisüsteemi aktiivsus on pärsitud, tekivad peavalud. Antidepressandid aitavad leevendada mitmesuguseid psühho-emotsionaalsete häirete sündroome.

Kõrvaltoimed, miinused

Selektiivsete inhibiitorite pikaajalisel kasutamisel võib patsiendil tekkida sõltuvus ravimist. Samal ajal on võõrutussündroom tüüpiline mitte ainult SSRI-dele, vaid ka monoamiini oksüdaasi inhibiitorite rühma antidepressantidele. Ravimi edasisest tarvitamisest järsku üheastmelise keeldumise tagajärjel on spetsiifiliste sümptomite ilmnemine võimalik..

Selektiivsete inhibiitorite võõrutussündroom võib kesta mitu nädalat. Ärajätmise kestus sõltub ravimi poolestusajast: mida lühem see on, seda raskem on patsiendil.

Tavaliselt esinevad antidepressantide ärajätusündroomi korral järgmised ilmingud:

  • lihasnõrkus;
  • peavalu ja peapööritus;
  • iiveldus ja oksendamine;
  • kõhulahtisus;
  • paresteesia;
  • kogu keha värisemine;
  • ebamõistlik ärevuse tunne;
  • ärrituvus;
  • meeleolumuutused;
  • arütmia.

Tegelikult ei ole välistatud, kui ravimid eemaldatakse mitmest selektiivsest inhibiitorist, nende ravimite tarbimist põhjustanud sümptomite ajutise taastumise võimalus. Võõrutussündroomi vältimiseks on vaja lõpetada ravimite kasutamine järk-järgult, vähendades annust 2-3 nädala jooksul.

Serotoniini sündroom

Seda seisundit peetakse potentsiaalselt ohtlikuks kõrvalreaktsiooniks. Serotoniini sündroom ilmneb, kui seda kombineeritakse serotonergiliste antidepressantidega, mille hulka kuuluvad monoamiini oksüdaasi inhibiitorid.

Serotoniini sündroomi korral on võimalikud häireid järgmistes süsteemides:

KesknärvisüsteemistAutonoomsest närvisüsteemistNeuromuskulaarsest ja lihasluukonnast
Ärrituvus ja agressiivsus, motoorne rahutus tugeva emotsionaalse erutuse taustal, hüpomaania, unehäired, hallutsinatsioonid, segasus.Düspeptilised häired, kõhuvalu, palavik, suurenenud higistamine, peavalu, tahhükardia, apnoe, vererõhu langus.Konvulsioonikrambid, reflekside raskus, liigutuste koordinatsiooni halvenemine, kõnnaku muutus, paresteesia, lihasjäikus, treemor.

Serotoniini sündroomi taustal areneb sageli müopaatia, millega kaasneb lihaskiudude hävimine, müoglobiini ilmnemine uriinis - aine, mis moodustub valkude lagunemise protsessis.

Selle kõrvaltoime tagajärjeks võivad olla ka maksafunktsiooni häired, kaaliumi kontsentratsiooni tõus veres, atsidoos, kopsupõletik ja tserebrovaskulaarne õnnetus. Serotoniini sündroomi ilmnemise ärahoidmiseks on oluline mitte kombineerida erinevatesse alarühmadesse kuuluvate selektiivsete serotoniini omastamise inhibiitorite ravimeid ja viia läbi ravikuurid vähemalt 2-nädalase intervalliga..

Kui ilmnevad sümptomid, mis viitavad selle tüsistuse arengule, lõpetatakse ravim. Kui serotoniini sündroomi kliinilised nähud iseenesest ei kao, antakse patsiendile sümptomaatiline ja võõrutusravi.

Retseptita ravimite loetelu

Tõsiste depressioonihäirete ja muude patoloogiliste seisundite korral määravad arstid tugevaid ravimeid SSRI-rühmast. Neid psühhotroopseid ravimeid saab apteekidest osta ainult retsepti alusel..

Hoolimata asjaolust, et patsiendid taluvad neid kergemini kui tritsüklilised antidepressandid, võetakse need spetsialistide järelevalve all. Selle põhjal väärib märkimist mitu ravimit, mida peetakse kõige ohutumaks ja populaarsemaks..

Stimuleeriva toimega selektiivsed inhibiitorid mõjutavad õrnalt patsientide psüühikat, käivitades ainevahetusprotsesse. Sellised antidepressandid provotseerivad adrenaliini ja norepinefriini tootmist, leevendavad apaatiat ja annavad energiat..

Prozac

See on üks stimuleerivaid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid, mis on ette nähtud erinevat tüüpi depressiooni ja vaimse kurnatusega patsientidele. Ravimil on võimas mõju kesknärvisüsteemile, see aitab stabiliseerida emotsionaalset seisundit, stabiilset meeleolu ja kõrvaldada psühhomotoorse alaarengu..

Prozaci koostises on peamine toimeaine aine fluoksetiin. Selle antidepressandi 14 pakendiga pakendi hind on umbes 550 rubla. Tänapäeval müüvad apteegid selle ravimi või selle eelarve analoogide erinevaid geneerilisi ravimeid (Fluoxetine, Fluval, Profluzak).

Ravi alguses on optimaalne annus 20 mg fluoksetiini päevas. Pärast 15-20-päevast ravi võib arsti soovitusel suurendada ravimi ööpäevast annust 80 mg-ni. Läbivaatuste kohaselt on Prozac ette nähtud bulimia nervosa põdevatel patsientidel. Ravim põhjustab sageli kõrvaltoimeid.

Paxil

Ärevusevastane toime saavutatakse serotoniini tagasihaardemisel paroksetiiniga. Selle toimeainega ravimeid kasutatakse depressiooni raviks erinevas vanusekategoorias. Paxil'i analoogid, millel on sarnased psühhotroopsed omadused, on Adepress, Plizil, Reksetin.

Ravim on saadaval tableti kujul. Paxil'i hind on vähemalt 700 rubla. 10 tabletti. Ravimit soovitatakse juua 1 kord päevas hommikusöögi ajal. 20 mg paroksetiini sisaldavat tabletti ei tohi enne allaneelamist närida ega purustada. Paxilit kasutatakse 6-8 nädalat. Arsti otsusel saab ravikuuri pikendada.

Fluvoksamiin

Serotoniini tagasihaarde inhibiitorid on ravimid, mis aitavad patsiendil tasakaalustamata keemiliste reaktsioonidega nende toimeainete mõju kaudu aju piirkondadele taastada täieliku elu..

Üks selline komponent on fluvoksamiin. Ainet leidub valmistises kaubanimega Fevarin. Ravimi hind on vahemikus 750-900 rubla. 15 tableti jaoks.

Üldine raviskeem

Selektiivsed inhibiitorid on enamikul juhtudel patsientide poolt kergesti talutavad, ei põhjusta kardiotoksilisi muutusi, glaukoomi ägenemisi. Erinevalt trankvilisaatoritest, mis provotseerivad tugevat sedatsiooni ja hüpotensiooni, saab SSRI-sid kasutada ambulatoorselt..

Enamikul juhtudel soovitatakse SSRI-rühma ravimeid võtta vähemalt 10-12 nädalat. Vastuvõtmise sagedus on 2-3 korda päevas. Ravi positiivne dünaamika ilmneb 1-1,5 kuud pärast ravi algust. Patsiendi annuse määrab arst, võttes arvesse individuaalseid omadusi, haiguse tõsidust, sümptomite raskust, täiendavate patoloogiate olemasolu.

Enamik selektiivseid inhibiitoreid põhjustab kõrvaltoimete ilmnemist, kuna närviretseptorid esinevad peaaegu kõigis siseorganites.

SSRI pikaajalise kasutamise taustal kogevad patsiendid iiveldust, kõhuvalu, väljaheitehäireid ja seksuaalseid häireid. Kõrvaltoimete olemasolu ei vaja täiendavat ravimite korrigeerimist. Pärast ravikuuri mööduvad negatiivsed sümptomid tavaliselt iseseisvalt..

Kolmanda põlvkonna antidepressantidel, mis on serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, nagu kõigil muudel ravimitel, on teatud puudused ja eelised. Selliste ravimite farmakoloogiline toime avaldub sageli depressiivse tausta edukal korrigeerimisel, kuid otsuse nende määramise kohta peaks tegema arst..

Antidepressantide videod

Mida on oluline teada SSRI antidepressantide kohta:

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid

Praegu kasutatakse depressiooni raviks, eriti ambulatoorses praktikas, suhteliselt uusi antidepressante - selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI), millel on oluliselt vähem kõrvaltoimeid kui tritsüklilistel antidepressantidel, kuna neil on selektiivne mõju serotoniini metabolismile (omastamise selektiivne pärssimine).

SSRI-sid esindavad sellised ravimid nagu fluoksetiin (Prozac), fluvoksamiin (Fevarin), Sertraliin (Zoloft, Stimuloton, Asentra), Paroksetiin (Paxil, Rexetin), Cipramil (Citalopram, Cipralex)..

Erinevalt TCA-dest on serotonergiliste antidepressantide toime tunnus nende selektiivne toime serotonergilisele süsteemile, mis tuvastati algselt laboratoorsetes uuringutes (Wong D., et al., 1974; Fuller R., et al., 1977). SSRI depressiooniravi efektiivsus on vähemalt 65% (Mulrow D., et al., 2000)

Nende ravimite ja nende aktiivsete metaboliitide afiinsuse tõttu serotoniini retseptorite suhtes toimub presünaptiliste lõpude tasemel serotoniini tagasihaarde blokeerimine, suurendades sellega vahendaja kontsentratsiooni sünaptilises lõhes, mis omakorda viib serotoniini sünteesi ja ringluse vähenemiseni (Stark R., et al., 1985).

SSRI-de teatud alatüüpide selektiivne, kuid mittespetsiifiline toime (Stahl S., 1993) ei suurenda alati ravi efektiivsust, eriti kui tegemist on raske depressiooni all kannatavate patsientide raviga (Anderson I., Tomenson B., 1994; Burce M., Prescorn) S., 1995).

SSRI ravimitel on täiesti erinev keemiline struktuur ja need erinevad üksteisest farmakokineetiliste parameetrite, annuste ja kõrvaltoimete profiili osas. Vastuvõtmise pärssimise selektiivsus vähendab kõrvaltoimete arvu, parandab tolerantsust ja vähendab ravimite võtmisest keeldumise määra võrreldes TCA-dega (Anderson I., Tomenson T., 1994)..

Tabel SSRI-de võrdlevad omadused vastavalt antidepressandi toime intensiivsusele

Ravim

Efekti intensiivsus

Paroksetiin (reksetiin, paxil)

Sertraliin (stimoton, zoloft)

Tsipramil (cipralex, tsitalopraam, tselexa)

Fluoksetiin (Prozac, Fluxal)

Märkus: +++ - oluline intensiivsus, ++ - mõõdukas intensiivsus, + - kerge mõju.

Tuleb rõhutada SSRI-de suhtelist ohutust (vähem ja tõsisemaid kõrvaltoimeid) ning ravi suuremat mugavust (ambulatoorse ravi võimalus)..

SSRI-sid iseloomustab ka madal toksilisus (surmaoht mürgituse või üledoseerimise korral on praktiliselt null), samuti on selle rühma ravimite kasutamise võimalus TCA-de kasutamise vastunäidustustega patsientidel (südame rütmihäired, eesnäärme hüpertroofiast tingitud urineerimisraskused, nurga sulgemise glaukoom) ( Mashkovsky M.D., 1997).

Tuleb märkida, et kirjanduses on esinenud SSRI-de ravi ajal tsentraalseid ja perifeerseid kõrvaltoimeid (Baldessarini R., 1989)..

Need ravimid on kallimad antidepressandid kui teised depressiooni raviks kasutatavad ravimid..

Enamik selektiivsetest serotoniini tagasihaarde inhibiitoritest (SSRI-d) on pikenenud ja neid kasutatakse kindlates annustes. SSRI rühma erinevate esindajate farmakokineetikal on oma eripärad, sõltuvalt patsientide vanusest ja somaatilisest koormusest. Nii pikendab fluvoksamiini poolestusaeg pisut eakatel ja maksapatoloogiaga patsientidel (Raghoebar M., Roseboom H., 1988). Sertraliini poolestusaja kestust mõjutab ka vanus (Warrington S. 1988) ning maksa funktsionaalsed võimed kajastuvad üsna olulisel määral fluoksetiini mõjul (Bergstrom M., Lemberg L, et al., 1988)..

SSRI-de kliinilised uuringud on näidanud, et need, nagu ka TCA-d, on efektiivsed enamiku depressiivsete seisundite, sealhulgas ärevuse, unehäirete, psühhomotoorse agitatsiooni ja letargia korral. (Levine S. jt, 1987, Dunlop S. jt, 1990, Claghorn J., 1992, Kiiev A., 1992).

Tabel SSRI-de täiendava ravitoime võrdlev hinnang

Ravim

Terapeutiline toime

Fluoksetiin (Prozac, Fluxal)

Sertraliin (stimoton, zoloft)

Anksiolüütiline, antifoobne, vegetatiivselt stabiliseeriv

Tsipramil (cipralex, tsitalopraam)

Paroksetiin (Paxil, Rexetine)

SSRI-de kasutamise näidustused on raske ja mõõdukalt raske depressioon (lihtsat tüüpi) koos kerge ärevuse ja ärevusega (Pujynski S., et al., 1994; Pujynski S, 1996). Lisaks saab SSRI-sid kasutada isiksushäirete raviks, mis hõlmavad viha ja impulsiivsust..

Meditsiiniline kirjandus rõhutab elutähtsate häirete tundlikkust nende antidepressantide toime suhtes (Laakmann G. jt 1988).

Hulk uuringuid on kirjeldanud, et patsiendid, kelle sündroomi struktuuris domineeris melanhoolia, näitasid SSRI-de kasutamisel head ravivastust (Reimherr F. jt, 1990, Tignol G. jt, 1992; Mosolov S.N., Kalinin V)..V., 1994).

Arvestades nende ravimite head taluvust, soovitatakse neid kasutada vanemas eas..

Samal ajal märgivad enamik teadlasi SSRI-de üsna kõrget anksiolüütilist aktiivsust (Amin M. jt, 1989; Kiev A., 1992, Bovin R.Ya., et al. 1995, Ivanov M.V jt 1995). Kodumaises kirjanduses ilmnenud SSRI-de ilmumise algfaasis oli viiteid madala efektiivsusega ja mõnikord isegi suurenenud ärevusele SSRI-de kasutamisel ärevuse depressiooniga patsientidel (Kalinin V.V., Kostyukova E.G., 1994, Lopukhov I.G. et al., 1994, Mosolov S.N., et al., 1994).

Viimastel aastatel on läbi viidud uuringud, mis pakuvad SSRI-de võrdlevaid hinnanguid TCA-dega. Enamik autoritest märgib, et uute ühendite aktiivsus on võrreldav traditsiooniliste ravimitega (Guelri J. jt, 1983; Shaw D. jt, 1986; Hale A. jt, 1991, Fontaine R. jt, 1991). ). Võrreldes SSRI-sid TCA-dega, mida tavaliselt kasutatakse ärevus-depressiivsete seisundite ravis, osutatakse reeglina, et uuritud ravimite efektiivsuse erinevused ärevuse peatamise võimes ei ole statistiliselt olulised (Feighner J., 1985, Laws D. et al., 1990)., Avrutsky G.Ya., Mosolov S.N., 1991, Doogan D., Gailard V., 1992).

Paljude autorite sõnul on SSRI-d tõhusad paljudel juhtudel, kui TCA-de kasutamine oli ebaefektiivne (Weilburg JB jt, 1989, Beasley CM jt 1990; Ivanov MV jt, 1991; Bovin R. Ya. et al., 1992; Serebryakova T. V., 1994; Bovin R.Ya., et al., 1995). Beasley C., Sayler M. (1990) sõnul on tritsükliliste antikehade suhtes resistentsed patsiendid uute ravimite suhtes vastuvõtlikud..

Tuleb rõhutada SSRI-de suuremat ohutust võrreldes TCA-dega (vähem ja vähem tõsiseid kõrvaltoimeid), suuremat ravi mugavust (ambulatoorse ravi võimalus) (Boyer W. Feighner J., 1996).

TCA-de kasutamisel on 30% patsientidest sunnitud ravist loobuma kõrvaltoimete raskuse tõttu, samal ajal kui uute ravimite väljakirjutamise korral peab ainult 15% patsientidest katkestama ravimite tarbimise (Cooper G., 1988)..

S. Montgomery, S. Kasper (1995) näitasid, et kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravimite kasutamine 14% -l SSRI-dega ravitud patsientidest ja 19% - TCA-dega patsientidest. Teise põlvkonna antidepressantide eelis on eriti oluline pikaajalise ravi korral (Medavar T. et al., 1987).

R. Ya. Bovin (1989) osutab enesetapu riski suurenemisele TCA-ravi alguses. Kuigi enamikus SSRI-de uuringutes juhivad autorid tähelepanu nende ravimite kõrgele sihtimisele enesetapu vastu (Fava M. jt, 1991; Cohn D. jt, 1990; Sacchetti E. jt, 1991).

Lisaks depressiooni ravile on üha enam katseid kasutada antidepressante (fluoksetiin, sertraliin) pikka aega, et vältida selle retsidiivi..

Cohn G.N. jt (1990), arvestades SA head taluvust, soovitavad neid kasutada gerontopsühhiaatria korral.

SSRI kasutamisel ei ole üksmeelt efekti tekkimise kiiruse osas. Välisautorite sõnul tuvastatakse SSRI-de kliiniline toime hiljem kui TCA-d (Roose S, et al. 1994). Samal ajal osutavad kodumaised teadlased, et SSRI-del on kalduvus terapeutilise toime kiiremini avalduda, võrreldes teiste antidepressantidega (Avrutskiy G.Ya., Mosolov S.N., 1991)..

SSRI rühmas erinevad ravimid oma toime poolest retseptoritele ja selektiivsuse tasemest. Pealegi ei lange tegevuse selektiivsus ja tugevus kokku. Leiti, et paroksetiin on serotoniini tagasi jõudmise tõhusam inhibiitor, samal ajal kui tsitalopraam on selektiivsem. Retseptorite selektiivsuse ja toimevõime erinevused määravad lisaks konkreetse ravimi terapeutilise toime omadustele ka kõrvaltoimete olemasolu (Thopas D., et al., 1987; Hyttel G., 1993)..

Kui kõik muud asjad on võrdsed, on depressiooni ägenemised sagedamini pärast fluoksetiinravi kui paroksetiiniga ja pärast ravi tsitalopraamiga kui sertraliiniga; sertraliin- ja paroksetiinravi ajal peaaegu sama arv ägenemisi.

Kuna fluvoksamiinil ja paroksetiinil on väljendunud sedatiivne ja ärevusvastane toime, on nad oma toime spektris lähedased sellistele ravimitele nagu amitriptüliin või doksepiin. Enamik teisi ravimeid, eriti fluoksetiin, meenutab rohkem imipramiini profiili, kuna neil on pärssiv toime ja need võivad suurendada ärevuse ja ärevuse ilminguid (Caley Ch., 1993; Pujynski S., et al., 1994; Montgomery S., Johnson F., 1995). ). Kodumaises kirjanduses on ka viiteid vähesele efektiivsusele ja mõnikord isegi ärevuse suurenemisele SSRI-de kasutamisel ärevuse depressiooniga patsientidel (Kalinin V.V., Kostyukova E.G., 1994, Lopukhov I.G. et al., 1994, Mosolov) S.N., et al., 1994).

Desinhibeeriva toime tõttu ei tohiks selliseid ravimeid kasutada ärevuse, ärevuse, motoorse pärssimise, unetuse, enesetapumõtete ja kalduvuste korral. S. Pujynski (1996) sõnul on depressiooni psühhootilised vormid SSRI-de kasutamise suhteline vastunäidustus. Kuid Feighner J., Bouer W (1988), vastupidi, märgib nende ravimite positiivset mõju isegi depressiooni psühhootilises versioonis.

Serotoniini inhibiitorite võtmise kõige tavalisemateks kõrvaltoimeteks peetakse seedetrakti häireid: iiveldus ja oksendamine, kõhukinnisus ja lahtised väljaheited. Mõnel patsiendil on kaalulangus.

Tabel SSRI-de võrdlevad omadused vastavalt kõrvaltoimete raskusele

Kuidas depressioon töötab??

Depressioon (Lat. Deprimo - alla suruma) on psüühiline haigus, mida iseloomustab "depressiivne kolmik", mis hõlmab järgmisi häireid:

1. Emotsionaalses sfääris. Masendunud meeleolu ja anedoonia - võimetus nautida looduslikke asju: toitu, alkoholi, suhtlemist, seksi jne..

2. Kognitiivses sfääris. Negatiivne minapilt, negatiivne kogemus maailmast, negatiivne nägemus tulevikust - see on niinimetatud "kognitiivne kolmik". Triia sees olev kolmik + inimene ei suuda olukorda adekvaatselt hinnata, ei saa probleemi lahendamisel kasutada eelnevat positiivset kogemust.

3. Mootorisfääris. Reeglina on motoorne alaareng, kuid võib täheldada ka vastupidist reaktsiooni - ärritunud erutus: patsient võib rahulikus keskkonnas pidevalt üles hüpata, lainetada käsi, pidevalt muuta oma kehahoiakut või näiteks tõusta ja lahkuda vestluse keskel..


Psühhiaatria: riiklik juhend. M.: GEOTAR-Media, 2009.1000 s.

On ka täiendavaid sümptomeid: isutus (suurenenud söögiisu või kehakaalu langus või suurenemine), unehäired (unisus või unetus), väsimustunne, suurenenud väsimus jne..

Igal aastal sureb enesetappude tagajärjel umbes 800 000 inimest, mis on 15–29-aastaste inimeste seas teine ​​surmapõhjus.

Joon. 1 Depressioon: depressiooni ravi ja ravi täiskasvanutel (uuendatud väljaanne). Leicester (Suurbritannia): Briti psühholoogiline ühing, 2010.

Vaatame depressioonihäirete lihtsustatud klassifikatsiooni (joonis 1), mis ei ole absoluutne, kuid sisaldab põhinäiteid. Depressiooni saab liigitada põhjuse järgi, mis selle põhjustas (etioloogia), teatud sümptomite ülekaalu, aga ka nende erinevate kombinatsioonide järgi.

Esimesel juhul saab eristada kolme kategooriat:

1. Psühhogeenset (reaktiivset) depressiooni põhjustab traumaatiline tegur. See tegur ilmneb patsiendi kõnes. Reeglina võivad sellised depressioonid iseenesest mööduda pärast aja möödumist, faktori - "aeg paraneb" - lakkamine.

2. Endogeenne - depressioon, mida arvatakse põhjustavat sisemistest teguritest, mida pole võimalik tuvastada.

3. Somatogeenne - põhjustatud erinevate haiguste patogeneesist (haiguse arengu mehhanism). Oluline on mitte neid segamini ajada psühhogeensetega. Näiteks kui inimesel on depressioon teatava haiguse esinemise teadvustamise tõttu, on see psühhogeenne (reaktiivne) depressioon. Somatogeensed depressioonid on need, mis on põhjustatud teise haiguse mehhanismist. Näiteks tapab Parkinsoni tõbi dopamiini tootvaid närvirakke, millel on omakorda oluline roll emotsionaalses reageerimises. Dopamiini puudus emotsionaalse reageerimise eest vastutavates ajupiirkondades põhjustab depressiooni. Teine näide on psoriaas, mis võib põhjustada serotoniini (oluline meeleolu regulaator) tootmise vähenemist kesknärvisüsteemis ja seega suurendada depressiivsete häirete tekke riski..

Valdava depressioonisümptomi järgi võib esineda: ärevusttekitav, melanhoolne, dünaamiline, tuimastav (emotsioonide puuduse tunne - "emotsionaalne anesteesia") - need on näited "lihtsast depressioonist".

"Komplekssed depressioonid" ühendavad depressiooni ja muude psühhopatoloogiate sümptomeid: depressioonid luulude, hallutsinatsioonidega, katatoonilised, maskeeritud - sümptomid on maskeeritud kui siseorganite haigused või muul viisil "somatiseeritud" - peavalud, kõhuvalu, süda jne..

Depressiivsete häirete ravi keerukus seisneb depressiooni raskete või keeruliste vormide täieliku taastumise puudumises. Kuid selle haiguse iseeneslik lahendamine on võimalik ka siis, kui kulg pole raske, puuduvad komplikatsioonid teiste psühhopatoloogiate sümptomite kujul jne..


Depressiivsete häirete kulgu iseloom

Pärast ravimite ja psühhoteraapia edukat kursust algab remissiooni periood, millega kaasneb haiguse nõrgenemine (osaline remissioon) või sümptomite täielik kadumine (täielik remissioon). Aktiivse ravi ja osalise või täieliku remissiooni perioodil on haiguse sümptomite kordumise oht - retsidiiv.

Lisaks on olemas risk korduvate depressiooniepisoodide tekkeks pärast täielikku taastumist esimesest episoodist. Korduvaid episoode saab iseloomustada muude sümptomite kogumi ja raskema kuluga. Haigus võib muutuda krooniliseks. Sageli on depressiivse häire esimene episood psühhogeenne (reaktiivne) ja kordub (kui probleem on lahendamatu, traumaatiline tegur oli liiga tugev või pikaajaline) - endogeenne.

Serotoniin, norepinefriin ja dopamiin

Joonis 2 võtab kokku depressiooni monoamiini teooria peamised parameetrid. Selle ainerühma nime selgitamiseks antakse monoamiinide valemid - need sisaldavad ainult ühte aminorühma (-NH2).

Monoamiinide roll depressiivsete sümptomite tekkes

Joon. 2 Monoamiini teooria depressioonist

* Teine serotoniini NH-rühm ei ole aminorühm, see on osa indooli heterotsüklist.

Arvatakse, et monoamiinide roll depressiooni üksikute sümptomite moodustamisel on heterogeenne. Niisiis võivad süütunde ja väärtusetuse korral olla vastutavaks nii enesetapumõtted kui ka halvenenud isu, serotoniini puudus. Dopamiin ja norepinefriin vastutavad apaatia, täidesaatva funktsiooni häirete ja väsimuse eest.

Kõigi monoamiinide defitsiit kompleksis näitab meeleolu langust, psühhomotoorseid häireid ja unehäireid.


Joonis 3. Saltiel P.F., Silvershein D.I. Suur depressioonihäire: isikupärastatud ravimite väljakirjutamine mehhanismidel // Neuropsychiatr Dis Treat. 2015. 11. Lk 875–88.

Joonisel 3 on näidatud ajuosad, kus esitatud monoamiinide düsfunktsioonid põhjustavad depressiivsete sümptomite teket..

Nagu me ütlesime, luuakse kõik kaasaegsed kliiniliselt efektiivsed antidepressandid depressiooni monoamiini teooria raames..

Antidepressandid

Antidepressantide toimepõhimõtte võib tinglikult jagada kahte rühma:

1. Ravimid, mis suurendavad monoamiinide (peamiselt serotoniini ja norepinefriini) kontsentratsiooni ajus;

2. Vahendid, mis võtavad monoamiinide (peamiselt serotoniini) funktsiooni, stimuleerides spetsiifilisi retseptoreid.

Vaatleme üksikasjalikumalt antidepressantide molekulaarsete mehhanismide peamisi rühmi. Joonis 5 näitab sünaptilist kontakti kahe närviraku vahel: ülal - ühe neuroni närviots (sünapsi), allpool - teine ​​närvirakk, mis võtab signaali vastu.

Antidepressantide peamised molekulaarsed mehhanismid depressiooni monoamiini hüpoteesi kontekstis

Joon. 5. Depressiooni ja ärevushäirete ravimteraapia. Goodmani ja Gilmani ravimite farmakoloogilised alused. Kaheteistkümnes väljaanne. 2011. Stahl S.M. Antidepressantide põhiline psühhofarmakoloogia. 1. osa: antidepressantidel on seitse eraldiseisvat toimemehhanismi // The Journal of Clinical Psychiatry. 1998. 59. Tarv 4. Lk 5-14.

Närvirakkudes sünteesitakse neurotransmitterid (serotoniin ja norepinefriin), mille abil rakud edastavad üksteisele signaali. Sünteesi lähteaineks on asendamatud aminohapped L-trüptofaan ja L-fenüülalaniin. Pärast sünteesi pakitakse vahendajad spetsiaalsetesse graanulitesse - vesiikulitesse, kus nad liiguvad närvilõpmetesse (sünapsidesse) ja ladestuvad sinna.

Pärast seda, kui rakk on saanud teatud stiimuli, vabastatakse vahendajad närvilõpmetest (sünapsist) sünaptilisse lõhet - vahe kahe närvirakku. Signaali "vastuvõtva" raku pinnal on spetsiaalsed valgu moodustised - retseptorid (antud juhul serotoniini ja adrenergilised retseptorid), mis seonduvad vahendajaga. Pärast sidumist aktiveerib (stimuleerib) vahendaja vastavat retseptorit, mis põhjustab muutusi rakusisestes metaboolsetes protsessides ja muudab vastavalt selle funktsiooni (suurendab või pärsib).

Pärast oma funktsiooni edukat täitmist suletakse 80% vahendajast tagasi närvirakku, kus osa vahendajast hävitatakse A tüüpi monoamiini oksüdaasi (MAO-A) ensüümi abil ja osa pakendatakse uuesti vesiikulitesse taaskasutamiseks. Vahendaja tagasivõtmine võib märkimisväärselt vähendada energiakulu mediaatori sünteesimiseks aminohapetest.


Joon. 6 Miinused kaaluvad üles ja õigustavad uute hüpoteeside ja eesmärkide otsimist.

Lühidalt antidepressantide toimimisest


1. Rikastage vahendaja tagasihaarmist närvilõpmes, suurendades sellega selle kontsentratsiooni sünapti lõhes ja tugevdades selle mõju retseptoritele. On võimalik nii serotoniini (fluoksetiin, fluvoksamiin, paroksetiin) kui ka norepinefriini (reboksetiin, atomoksetiin) tagasihaarde eraldi rikkumine ja mõlema vahendaja (amitriptüliin) omastamise samaaegne rikkumine..

2. Suurendage neurotransmitterite vabanemist närvilõpmetest (mirtasapiin ja praegu keelatud tianeptiin).

3. Supresseerige ensüümi MAO-A aktiivsust ja kaitske seeläbi vahendajat hävitamise eest (moklobemiid).

4. Stimuleerib alatüübi 1 serotoniini retseptoreid (vilasodooni), mille aktiveerimine on seotud depressiivsete sümptomite leevendamisega ("head" retseptorid).

5. Blokeerida 2. tüüpi serotoniini retseptorid ("halvad" retseptorid), mis vastutavad ärevuse ja depressiivsete sümptomite tekke eest (trasodoon).

Depressioon ja stress

Praegu omistatakse stressile afektiivsete häirete (emotsionaalse sfääri häired, mõjutavad) ühe käivitava mehhanismi roll, sealhulgas depressioon. Arvatakse, et ohtlik pole üksik ja tugev stressi tekitav sündmus, vaid vähem intensiivne ja pidev kokkupuude stressiga, eriti igapäevased ettearvamatud stressisündmused. Sellise stressirohke mõjuga on võimatu kohaneda ning see viib kaitsemehhanismide kroonilise aktiveerumiseni ja kohanemiseni koos nende järgneva ammendumisega..

Keha stressi füsioloogilise reageerimise üks olulisemaid komponente on hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telg (joonis 7).


Joon. 7. Varghese F. P. ja Brown E. S. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telg raske depressioonihäire korral: lühiandmed esmatasandi arstiabi arstidele // Esmase hoolduse kaaslane ajakirjale Clinical Psychiatry. 2001.3 (4). Lk 151-155.

Keskstruktuuride (mandlid - hüpotalamus - hüpofüüs) järjestikune stressi aktiveerimine viib neerupealise koore hormoonide - glükokortikoidide (kortisool) - stressihormoonide tootmiseni. Viimased on võimelised toimima ajustruktuuridele (vastutavad emotsionaalse stressireaktsiooni eest (eesmine ajukoore ja hipokampus)) ja häirima neuroplastilisi protsesse.

Neuroplastilisuse häired *

* Neuroplastilisus on aju võime kohaneda muutustega ümberkorraldamise kaudu, normaalse arengu ajal ja patoloogilistes tingimustes.

Joon. 8 Fuchs E., Flügge G. Täiskasvanute neuroplastilisus: rohkem kui 40 aastat uurimistööd // Neuraalne plastilisus. 2014. Artikli ID 541870. Doi: 10.1155 / 2014/541870; Joyce Sh. Neuroplastilisus ja kliiniline praktika: tervise ajujõu suurendamine // Piirid psühholoogias. 7 (2016): 1118. PMC. Võrk. 7. mai 2017. Zilles K. Neuronaalne plastilisus kui kesknärvisüsteemi adaptiivne omadus // Annals of Anatoomia. 1992. Vol. 174. Ei. 5. Lk 383–391.

Depressiivsete häirete kontekstis on kõige olulisemad prefrontaalne ajukoore, amügdala ja hipokampus..

Ajustruktuuride koostoime on normaalne

Joon. 9. Gorman J. M., Docherty J.P. Hüpoteesitud roll dendriitiliste ümberkorralduste korral meeleolu- ja ärevushäirete etioloogias // Ajakiri Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010.22: 3. Lk 256-264

Tavaliselt, kui nende struktuuride neuronite vahel on täielik ühendus, töötleb prefrontaalne ajukoore hipokampusest saadud teavet (mälu, mälestuste ja sündmuste emotsionaalne värvumine). Amügdala on hirmutunde eest vastutav struktuur. Tavaliselt pärsib selle struktuuri ülemäärane aktiivsus prefrontaalse koorega..

On teada, et depressiivsete häirete taustal on neuroplastilisuse protsessid häiritud, eriti väheneb närvirakkude vaheliste kontaktide arv, muutub impulsi ülekande kiirus ja väheneb neuronite arv. Lisaks sellele täheldatakse depressiooni taustal hipokampuse ja prefrontaalse ajukoore mahu vähenemist. Sellised muutused aitavad kaasa esitatud struktuuride normaalse funktsionaalse ühenduse katkemisele..

Ilmselt võivad need muutused olla depressioonisümptomite vahendaja: kontrollimatu ärevus, mis sageli ilmneb depressiooniga patsientidel, võib olla põhjustatud sellest, et prefrontaalne koorik ei pärssi amügdalat.

Ajustruktuuride koostoime depressioonis (teooria)

Joonis.11. Gorman J. M., Docherty J.P. Hüpoteesitud roll dendriitilise ümberkujunduse korral meeleolu- ja ärevushäirete etioloogias. Ajakiri Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010.22 (3). Lk 256-64. N. V. Kudrjašov Pürasolo [c] püridiin GIZh-72 ja pürrolodiasepiin GMAL-24 derivaatide psühhotroopse aktiivsuse eksperimentaalne uuring ettearvamatu kroonilise mõõduka stressi tingimustes / Bioteaduste kandidaadi väitekiri. 03.14.06. M., 2016.198 s.

Suutmatus olukorda adekvaatselt hinnata ja eelnevaid positiivseid kogemusi kasutada on prefrontaalse ajukoore ja hipokampuse vahelise ühenduse rikkumise tagajärg. Hipokampuse mahu vähenemine võib selgitada ebanormaalselt madalat tuju.

Neuroplastilisuse regulatsiooni mehhanismid depressiivsete häirete taustal

Neuroplastilisuse oluliseks regulaatoriks on ajust tulenev neurotroofne tegur (BDNF), mille tase stressi ja depressiooni taustal väheneb..

Stressihormoonid, näiteks kortisool, neerupealise koore toodetav glükokortikosteroid, võivad samuti toimida neuroplastilisuse negatiivsete regulaatoritena. On hästi teada, et kõige sagedamini kasutatavad antidepressandid (kroonilises kasutuses) on võimelised tõstma BDNF taset ja see näib olevat nende terapeutilise toime osa..

Aju neurotroofse faktori (BDNF *) omadused ja selle kasutamise võimalus antidepressandina


Joonis 13. Castrén E., Rantamäki T. BDNF ja selle retseptorite roll depressioonis ja antidepressantide ravimitoimes: arenguplastilisuse taasaktiveerimine // Arenguneurobioloogia. 2010.70 (5). Lk 289–97.

* BDNF mängib olulist rolli paljudes psühhopatoloogiates, sh. ja depressioon. BDNF-i kasutamine ise on võimatu mitmel põhjusel (mis on toodud joonisel).

Lisaks antidepressantidele on kesknärvisüsteemis BDNF-i taseme tõusu soodustavaid muid tegureid ja need langevad kokku neuroplastilisuse positiivsete stiimulitega - õppimine, liikumine, uued kogemused, dieet jne. Lisaks võivad need tegurid sageli täiendada depressiivsete häirete ravimteraapiat..

Joonisel 14 on esitatud andmed BDNF enda antidepressantide omaduste uurimise kohta loommudelitel (rottidel). Kuna BDNF ise ei saa perifeersel manustamisel ajju tungida (läbi hematoentsefaalbarjääri), süstiti katsetes BDNF otse ajju.

Aju neurotroofse faktori (BDNF) antidepressantide omaduste uurimine loommudelites

Joonis 14 Eisch A. J., Bolaños C. A., de Wit J. jt. Ajust tuletatud neurotroofne tegur aju ventraalse tuuma akumulatsiooni rajal: roll depressioonis // Bioloogiline psühhiaatria. 2003.54 (10). Lk 994-1005; Shirayama Y., Chen A. C., Nakagawa S., Russell D. S., Duman R.S. Ajust tuletatud neurotroofne tegur avaldab depressiooni käitumismudelites antidepressante. Ajakiri Neuroscience. 2002,22 (8). Lk 3251–61.

1. Sissejuhatus hipokampusesse. Põhiidee oli suunata BDNF neurogeneesi eest vastutavasse ajupiirkonda (hipokampuse dentaalne gyrus on üks niinimetatud “neurogeensetest nišidest”). Pärast manustamist hinnati loomade depressiivset käitumist. "

Looma liikumatuse (immobiliseerimise) vähendamist peetakse antidepressandi mõju korrelatsiooniks. BDNF avaldas antidepressiivset efekti pärast süstimist hipotampuse dentaalsesse gyrusse (neurogeenne nišš) ja CA3 tsooni (selle tsooni neuronid tagavad gruusi dentaadi interaktsiooni teiste hipokampuse piirkondadega).

2. Kui BDNF süstiti ventraalsesse rinnapiirkonda (tsooni, mis vastutab dopamiini tootmise eest ja kannatab depressiivsete häirete all), registreeriti vastupidine efekt - depressiivse käitumise suurenemine.

Mimeetikumid

Kuna BDNF-i ennast ravimina kasutada pole võimalik, töötatakse selle teguri põhjal välja ravim. Eriti hästi uuriti BDNF-i molekuli aktiivseid piirkondi (mille ruumiline struktuur, nagu nimigi viitab - silmus. Joonis 15).

Praegu uuritakse aktiivselt BDNF-i jäljendavaid aineid (aineid, mis jäljendavad aktiivsust).

Aju neurotroofsel teguril (BDNF) põhinevate uue põlvkonna ravimite väljatöötamine

Joonis 15. Fletcher J. M., Morton C. J., Zwar R.A. et al. Ajust tuletatud neurotroofse faktori konformatsiooniliselt määratletud ja proteolüütiliselt stabiilse ümmarguse mimeetika kujundamine // The Journal of Biological Chemistry. 2008,283 (48). Lk 33375–83. Massa S. M., Yang T., Xie Y. jt. V Väikese molekuliga BDNF-i jäljendajad aktiveerivad TrkB signaaliülekannet ja hoiab ära näriliste degeneratsiooni närilistel // The Journal of Clinical Investigation. 2010.120 (5). Lk 1774–85. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al., algselt madala molekulmassiga BDNF-i jäljendava, dimeerse dipeptiidi GSB-106 // Acta Naturae antidepressantne toime. 2013,4 (19). Lk 116–120.

Aju neurotroofse faktori (BDNF) 4 ahela peptiidi jäljendavate ainete antidepressandid - ühendid GSB-106

Joon. 16. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al., algselt madala molekulmassiga BDNF-i jäljendava, dimeerse dipeptiidi GSB-106 // Acta Naturae antidepressantne toime. 2013,4 (19). Lk 116–120.

GSB-106 on peptiidstruktuuri aine, see on 4 silmuse BDNF-i jäljendaja (kodune areng). Sellel ainel on antidepressantne toime loommudelites erinevatel manustamisviisidel. Praegu viiakse läbi selle ühendi farmakoloogiliste omaduste ulatuslikke uuringuid eesmärgiga luua sellel põhinev uue põlvkonna antidepressant..

Neurogenees * ja depressioon

* Neurogenees on küpses kesknärvisüsteemis uute närvirakkude moodustumise mitmeastmeline protsess, mis on närvisüsteemi adaptiivne funktsioon.

Fuchs E., Flügge G. Täiskasvanute neuroplastilisus: rohkem kui 40 aastat uurimistööd // Neuraalne plastilisus. 2014. Artikli ID 541870, doi: 10.1155 / 2014/541870

Joonisel 17 näitame imetajate neurogeenseid tsoone (nišše):

1) hipokampuse dentate gyrus

2) haistmissibulad

3) Subventrikulaarne tsoon

Arvatakse, et peamine neurogeenne nišš inimestel on hipokampus (dentate gyrus).
Stress, mida peetakse üheks peamiseks depressiivsete häirete käivitavaks stiimuliks, viib BDNF taseme languseni ja kortisooli suurenemiseni, mis omakorda suurendab glutamaadi toimet kesknärvisüsteemile..

Need muutused summutavad hipokampuse neurogeneesi ja põhjustavad hipokampuse mahu vähenemist. Glutamaadi mõjul on võimalik aktiveerida ka apoptoos (närvirakkude programmeeritud surm). Neurogeneesi häirete korral ei suuda aju kaotusi täielikult kompenseerida ja tekivad depressiivsed sümptomid.

Glutamaat on kesknärvisüsteemi üks peamisi ergutavaid aminohappeid. Neuroplastilisuse nõrgenemine glutamaadi liigse toime mõjul näib olevat seotud kompenseeriva vastusega. Neuronid "eemaldavad" mittevajalikud ühendused ja surevad (apoptoos), et kaitsta kesknärvisüsteemi selle protsessi ületäitumise ja sellele järgnevate kahjulike tagajärgede eest.

On üldteada fakt, et antidepressandid võivad stimuleerida neurogeneesi, kuid selle nähtuse aluseks olevad mehhanismid pole tänaseni täielikult teada. On teada, et kõik antidepressantide rühmad toimivad aju monoamiini süsteemile ja korvavad serotoniini ja norepinefriini funktsionaalsed või materiaalsed puudused. Lisaks suurendavad selle farmakoloogilise rühma ravimid aju neurotroofse faktori taset.

Antidepressandid võivad stimuleerida neurogeneesi

Neurogeneesi stimuleerimine on antidepressantidele iseloomulik, sõltumata nende toimemehhanismist, keemilisest struktuurist või klassist. Seetõttu tuleks neurogeneesi reguleerimise mehhanisme otsida kõigi antidepressantide ühistel omadustel. Need ühised omadused on antidepressantide aktiivsus serotoniini ja norepinefriini vastu..

Täna on kujunemas idee serotoniini rollist hipokampuse neurogeneesi reguleerimisel..

Antidepressantide neurogeense toime võimalikud mehhanismid

Joon. 20. Alenina N., Klempin F. Serotoniini roll täiskasvanute hipokampuse neurogeneesis. Aju käitumise uurimine. 2015.277, lk 49-57.

Esiteks võtab hipokampuse dentaalne gyrus õmbluse suurtest tuumadest serotoniini regulatsiooni (serotoniini tootvate närvirakkude kogunemine; asub ajutüves) nii otse kui ka interneuronite kaudu, mis kannavad oma pinnal serotoniini retseptorite erinevaid alamtüüpe..

Teiseks leiti tüvirakkudest serotoniini 1A alamtüüp, mis näitab serotoniini potentsiaalset võimet aju tüvirakke reguleerida.

Antidepressantide neurogeense toime mehhanismid

Nagu näitasid eksperimentaalsed uuringud (loomadel ja rakukultuuridel), on selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d, selle rühma klassikaline ravim - fluoksetiin) võimelised stimuleerima hipokampuses neurogeneesi leviku staadiumi.

Kavandatav mehhanism on serotoniini (5-HT - serotoniini, teise nimega 5-hüdroksütrüptamiini) kontsentratsiooni suurendamine kesknärvisüsteemis ja sellele järgnev (tõhustatud) neurogeneesi stimuleerimine serotoniini poolt.

Serotoniini retseptorid 1A alatüüp (5HT1A retseptorid) võivad samuti olla neurogeneesi protsessis antidepressantide potentsiaalsed sihtmärgid. Need eeldused on kooskõlas andmetega serotoniini 5-HT1A retseptorite antidepressantide (näiteks vilasodooni) aktiveerimise positiivse (terapeutilise) mõju kohta depressiivsete häirete taustal..

Veel üks argument, mis võimaldab meil kaaluda neurogeneesi stimuleerimist antidepressantide peamise toimemehhanismina, on terapeutilise toime alguse keskmise aja (2–7 nädalat) ja neurogeneesi täieliku tsükli (3–7 nädalat) vahelise aja kokkulangevus.

Lisaks neile mehhanismidele on tõestatud, et SSRI antidepressandid suurendavad ka BDNF taset, kuid selle toime mehhanismid on endiselt teadmata..

Fluoksetiini (Prozac) mõju ahviliste neurogeneesile

Joon. 22. Perera T. D., Dwork A. J., Keegan K. A. jt. Hippokampuse neurogeneesi vajalikkus antidepressantide terapeutiliseks toimeks täiskasvanud mittehumaansetel primaatidel // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / ajakiri.pone.0017600.

Primaatidel tehtud uuringud (kõige olulisem loommudel) on näidanud fluoksetiini (kaubanimi Prozac) võimet stimuleerida neurogeneesi stressi ajal (sel juhul kasutati isolatsioonistressi mudelit). Joonis 22 näitab, et fluoksetiin suurendas oluliselt primaadi hipokampuses närvi tüvirakkude proliferatsiooni (jagunemise) määra (statistiliselt olulist).

Fluoksetiini mõju primaatide neurogeneesile

Joon. 23. Perera T. D., Dwork A. J., Keegan K. A. jt. Hippokampuse neurogeneesi vajalikkus antidepressantide terapeutiliseks toimeks täiskasvanud mittehumaansetel primaatidel // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / ajakiri.pone.0017600.

Kokkupuude stressiga tõi kaasa hipokampuse - primaatide aju peamise neurogeense tsooni - granaatkihi vähenemise. Fluoksetiini manustamine stressiga kokkupuute taustal takistas seda muutust ja säilitas selle struktuuri normaalse mahu (üldmaht).

Fluoksetiini mõju primaatide neurogeneesile

Anhedonia (depressiivne käitumine) ja neurogeneesi vaheline seos

Perera T. D., Dwork A. J., Keegan K. A. jt. Hippokampuse neurogeneesi vajalikkus antidepressantide terapeutiliseks toimeks täiskasvanud mittehumaansetel primaatidel. PLOS ÜKS. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / ajakiri.pone.0017600.

Leiti, et fluoksetiini neurogeneesi stimuleerimise ja depressiivse käitumise (anhedoonia) ennetamise vahel on seos..

Uurides fluoksitiini mõju ahviliste neurogeneesile, leiti oluline korrelatsioon neurogeneesi languse (põhjustatud stressist) ja primaatide depressiivse käitumise suurenemise vahel (anedoonia, mis määrati sotsiaalsete ja söömiskäitumishäirete kombinatsioonist), samuti korrelatsiooni vahel, mis fluoksetiini neurogeneesi stimuleerimise ja fluoksetiini puudumise vahel oli -laadne käitumine.

Norepinefriin on veel üks oluline monoamiin, mis koos serotoniiniga on võimeline osalema hipokampuse neurogeneesi reguleerimises.

Antidepressantide neurogeense toime võimalikud mehhanismid

Joonis 25. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S. jt. Norepinefriin aktiveerib täiskasvanute hipokampuse prekursoreid β3-adrenergiliste retseptorite kaudu otse // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780–09.2010.

Hipokampuse neuronite kultuuride uuringutes näidati, et norepinefriin (erinevalt serotoniinist) suurendas tüvirakkude arvu. Nagu varem näidatud, ei mõjutanud serotoniin mitte proliferatsiooni määra, vaid kogust..

Lisaks kvantitatiivsetele muutustele põhjustas norepinefriin ka kvalitatiivseid muutusi - see suurendas neurosfääride suurust, mis on selgelt näidatud elektronmikroskoobi pildil (vt joonis 26).

Antidepressantide neurogeense toime võimalikud mehhanismid

Joon. 26. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S. jt. Norepinefriin aktiveerib täiskasvanute hipokampuse prekursoreid β3-adrenergiliste retseptorite kaudu otse // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780–09.2010.

Gliaalrakkude roll depressiivsete häirete moodustamisel

Varem uurisime muutusi neuronites, kuid eirasime gliaalsete rakkude rolli depressiivsete häirete moodustamisel. Sellest hoolimata näitavad eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud gliaalrakkude patoloogia võimalikku rolli depressiooni patogeneesis..

Glia roll depressiivsete häirete moodustamisel

Joon. 27. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenees ja gliaalne patoloogia depressioonis // KNS ja neuroloogilised häired ravimi sihtmärgid. 2007,6 (3). Lk 219-233.

Teadlased esitasid glia osalusel depressioonihäirete patogeneesi diagrammi (joonis 27).

Geneetiline eelsoodumus võib hõlmata: pärilikku tegurit (depressiivse häire esinemine ühes vanematest suurendab lapse riski selle haiguse tekkeks); geeni polümorfism: BDNF, serotoniini transporter (mis osaleb serotoniini tagasihaardes närvi- ja gliaalrakkudes), serotoniini retseptorid, serotoniini sünteesi ensüümid (2. tüüpi trüptofaani hüdroksülaas).

Geneetiline haavatavus koos keskkonna- ja stressifaktoritega loob soodsa keskkonna depressiivsete häirete tekkeks.

Teadlased leidsid, et gliaalrakkude roll pole noorte ja eakate patsientide puhul sama (joonis 28). Gliaalrakud võivad mängida olulist rolli depressiivsete häirete varajaste staadiumide patogeneesis, mis võib hilisemas eas põhjustada püramiidsete neuronite arvu väljendunud vähenemist..

Gliaalrakkude roll depressiivsete häirete kujunemisel pole noorte ja eakate patsientide puhul sama

Joon. 28. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenees ja gliaalne patoloogia depressioonis // KNS ja neuroloogilised häired ravimi sihtmärgid. 2007,6 (3). Lk 219-233.

Eelkõige suurendab gliarakkude funktsiooni kaotus noores eas depressiooni korduvate episoodide riski vanemas eas, kuid ülekaalus on gliaalrakkude asemel püramiidsed neuronid..


Joon. 29. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenees ja gliaalne patoloogia depressioonis // KNS ja neuroloogilised häired ravimi sihtmärgid. 2007,6 (3). Lk 219-233.

See dünaamika on kooskõlas gliaalrakkude ühe kõige olulisema funktsiooniga - liigse glutamaadi imendumisega sünaptilisest lõhest (närvirakkude kontakt). Glutamaat on kesknärvisüsteemi üks peamisi ergastavaid neurotransmittereid ja selle liigne toime võib põhjustada kahjustatud neuroplastilisust ja eksitotoksilisust (liigse ergutusega kaasnev neurotoksilisus; ilmselt on see närvirakkude kaitsereaktsioon üleeksponeerimise vastu - neuronite arv ja nendevahelised ühendused vähenevad)..

Gliaalrakud sisaldavad transpordiproteiini, mis osaleb glutamaadi ülekandmisel sünaptilisest lõhest gliaalrakku, kus glutamaat metaboliseeritakse.


Joon. 30. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenees ja gliaalne patoloogia depressioonis // KNS ja neuroloogilised häired ravimi sihtmärgid. 2007,6 (3). Lk 219-233.

Kokkupuude stressiga koos muude teguritega põhjustab:

1. Gliarakkude arvu vähenemine aju limbilise süsteemi struktuurides;

2. Glutamaadi ületootmine.

Nii moodustub sellest ergastavast neurotransmitterist ülejääk, mis on neuroplastilisuse negatiivne modulaator (arvatakse, et see on osa kompensatsioonivastusest, mis kaitseb närvisüsteemi üleeksponeerimise eest).

Gliaalrakkude funktsioon pole piiratud glutamaadi imendumisega, vaid nad osalevad ka neurotropiinide, eriti BDNF-i tootmises (joonis 31)..

Kokkuvõttes põhjustavad neurotropiinide puudus ja glutamaadi liia vähenenud neuroplastilisus ja depressiivsed muutused (hipokampuse ja prefrontaalse ajukoore mahu vähenemine, normaalse funktsionaalse ühenduse katkemine limbilise ringi struktuuride vahel)..

Selle kontseptsiooni kontekstis on võimalik leida ka selgitusi antidepressantide terapeutilise efektiivsuse kohta (joonis 32):

1. Antidepressandid on võimelised "leevendama" stressi mõju, normaliseerides hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje aktiivsust;

2. Suurendage BDNF kontsentratsiooni kesknärvisüsteemis;

3. Stimuleerige neuroplastilisuse protsesse.

Joonisel 33 on esitatud depressiivsete häirete üldine diagramm, mis põhineb stressivahendatud neurodegeneratsiooni kontseptsioonil. On näha, et antidepressandid hõivavad “stressikorrektorite” niši. Kõigi olemasolevate eeliste ja terapeutilise potentsiaaliga antidepressandid ei ole depressioonisümptomite kõrvaldamisel alati tõhusad..

On olemas nn depressiivsete häirete vorme, mis on farmakoteraapia suhtes vastupidavad. Nad püüavad seda nähtust selgitada mitmesuguste stressifaktorite, stressi mõju erineva tugevuse ja kestuse ning individuaalsete omadustega (antidepressantide sihtmärkide mutatsioon). Kuid sellest olukorrast on ainult üks üldine järeldus - depressiivsete häirete farmakoteraapias tuleb otsida põhimõtteliselt uusi eesmärke..

Antidepressantide uudsed suundumused

Paljutõotav suund on mõju glutamaadi süsteemile, kui arvestada seda neurotransmitterit depressioonihäirete patogeneesi ühe põhielemendiga. Selle suuna raames on saavutatud märkimisväärset edu - on loodud põhimõtteliselt uus antidepressant, mis oma mehhanismi kaudu on glutamaadi NMDA retseptorite blokeerija ja hoiab ära selle aminohappe liigse aktiivsuse. Antidepressant Rapasintel on nüüd edukalt läbinud I ja II faasi kliinilised uuringud, kus see on näidanud suurt efektiivsust ja seda peetakse depressiivsete häirete püsivate vormide raviks..

Depressiivsete häirete glutamatergilise teooria raames võib kaaluda ka kesknärvisüsteemi peamise pärssiva vahendaja - gamma-aminovõihappe (GABA või GABA) - rolli.


Joon. 34. Möhler H. Ärevuse ja depressiooni GABA süsteem ja selle terapeutiline potentsiaal // Neurofarmakoloogia. 2012. jaan. 62 (1). Lk 42-53.

GABA on glutamaadi funktsionaalne vastand ja suudab selle ergutavat toimet piirata, seetõttu näib GABA rolli hindamine depressiivsete häirete korral üsna loogiline.

Leiti, et depressiivsete häirete taustal on GABA ja selle retseptorite kortikaalse taseme puudulikkus. GABA-d tootvad interneuronid võivad pärssida glutamaadi tootvaid püramiidseid neuroneid. GABA rakendab oma pärssivat toimet, aktiveerides GABA-A retseptori.


Joon. 35. Möhler H. Ärevuse ja depressiooni GABA süsteem ja selle terapeutiline potentsiaal // Neurofarmakoloogia. 2012. jaan. 62 (1). Lk 42-53.

GABA-A retseptori struktuur on näidatud joonisel 35. Retseptor koosneb viiest alaühikust (2α, 2β ja y), igal alaühikul on alamtüüp, näiteks on teada 6 a-alaühiku varianti. Erinevate subühikuvariantide kombinatsioon määrab GABA-A retseptori alamtüübi.

GABA rolli kinnitab GABA-A retseptori positiivse modulaatori, eszopiklooni, tõhusus. Selle ravimi sihtmärk on GABA-A retseptorid, mis sisaldavad α2- ja α3-subühikuid. Eszopikloni kasutatakse mõnikord koos antidepressantidega ja see leevendab depressiivseid sümptomeid märkimisväärselt isegi pärast antidepressantide ärajätmist. Arvatakse, et selle terapeutiline toime on seotud glutamaadi funktsiooni nõrgenemisega. Huvitav on see, et GABA-A retseptori teistel positiivsetel modulaatoritel (mis nõuavad teiste a-subühikute variantide, näiteks zolpidemi olemasolu) ei ole sarnast aktiivsust..

Ja kokkuvõtlikult, esitatud skeemis (joonis 37) võtame kokku andmed neuroplastilisuse protsesside kahjustuse ja depressiivsete sümptomite arengu kohta.

1) Neuroplastilisuse protsesside mahasurumine ei ole depressiivsete häirete puhul rangelt spetsiifiline, kuid seda täheldatakse teiste psühhopatoloogiate (skisofreenia, bipolaarne afektiivne häire) ja neuroloogiliste haiguste (sclerosis multiplex, Parkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbi) korral..

2) Loommudelites ei takista tüvirakkude vohamise pärssimine keemiliste mõjuritega antidepressantide toimet (erinevalt röntgenkiirtest, kus täheldatakse vastupidist mõju).

3) Neurogeneesi ressursid võivad olla piiratud ja liigne stimulatsioon võib viia ammendumiseni.

4) Neurogeneesi pikaajalise kunstliku stimulatsiooni pikaajaline mõju pole teada. Kas on olemas kasvajaprotsessi tekkimise oht??

5) Puudulik neuroplastilisus ei ole depressiivsete häirete ammendav mõiste. Selle kontseptsiooniga ei saa täielikult selgitada KÕIKI haiguse sümptomite esinemist (näiteks depressiivsete sümptomite somatiseerimine, kui depressioonisümptomeid varjavad siseorganite haigused - peavalu, valu südames, kõhus jne), kulgu olemust (tsüklilisus) ja resistentsust. mõned depressioonivormid ravimraviks (hoolimata asjaolust, et antidepressandid aktiveerivad neurogeneesi ja suurendavad BDNF-i).

Neuroplastilisuse häired ja depressioonihäired - kontseptsiooni puudused

- Neuroplastilisuse protsesside mahasurumine ei ole depressiivsete häirete korral spetsiifiline

- Loommudelites ei blokeeri tüvirakkude proliferatsiooni pärssimine alati antidepressantide toimet

- Neurogeneesi ressurss võib olla piiratud ja ülestimulatsioon võib viia ammendumiseni.

- Neurogeneesi pikaajalise "vägivaldse" stimuleerimise pikaajaline mõju pole teada. Kas on olemas kasvajaprotsessi tekkimise oht??
- Puudulik neuroplastilisus ei ole depressiivsete häirete ammendav mõiste.

Teooriad neurotransmitterite aminohapete glutamaadi ja GABA rolli kohta pole ammendavad. Esiteks ei saa esitatud süsteeme (glutamatergiline ja GABAergic) käsitleda muudest teguritest eraldi, kuna tegelikult on nad depressioonihäirete või üksikute sümptomite patogeneesis lüli. Teiseks, aju glutamatergilise ja GABAergilise süsteemi muutusi täheldatakse mitte ainult depressiivsete, vaid ka paljude muude häirete ja seisundite korral (skisofreenia, ärevushäired, paanikahood, epilepsia, valutundlikkus, Parkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbi).

Kui arvestada farmakoloogilist sekkumist glutamatergilisse süsteemi, siis on see kahtlemata paljutõotav ja isegi uuenduslik, sest varem toimisid kõik antidepressandid eranditult aju monoamünaamilise süsteemi suhtes. Kuid selline glutamaadi lai funktsioon kesknärvisüsteemis võib põhjustada soovimatute mõjude ja paljude vastunäidustuste tekkimist. Kuid ennustamiseks on liiga vara, glutamaadi retseptori blokaator peab veel läbima III faasi kliinilised uuringud. Ravimit ei peeta tänapäevaste antidepressantide asendajaks, vaid täiendava ravi vahendiks (näiteks püsivate depressioonivormide korral).

Ravimeid, mis on GABA retseptorite positiivsed modulaatorid, ei peeta praegu iseseisvateks antidepressantideks, need on kasulikud depressiivsete häirete teatud sümptomite kõrvaldamisel..

"Ideaalne" ravim

Stressimehhanismide uurimine iseenesest näib olevat paljutõotav suund uute tõhusate ja ohutute antidepressantide väljatöötamiseks, kuna just stressifaktorit (stressi tekitavad sündmused) peetakse peamiseks vallandavaks stiimuliks depressiivsete häirete tekkeks..

Milline paljutõotav ravim peaks välja nägema?

“Täiusliku” antidepressandi leidmine ja loomine peaks põhinema kahel lihtsal põhimõttel (Franco Borsini sõnul):

1. Ravim ei tohiks terve inimese psüühikat muuta

2. Ravim peaks toimima ainult psühhopatoloogia tingimustes


Joon. 39. Borsini F. Depressiooni mudelid ravimite sõeluuringutes ja prekliinilistes uuringutes: tuleviku suunad // World Journal of Pharmacology. 2012,1 (1). Lk 21-29.

Stressimehhanismide katkestamine varases staadiumis takistaks kõiki neid muutusi, mida meie artikli kontekstis kaaluti. Just see parandusmeetod näib teoreetiliselt olevat kõige tõhusam mitte ainult depressiooni arengu ennetamiseks, vaid ka usaldusväärseks kaitseks retsidiivide ja korduvate raskemate episoodide vastu..

Narkootikumiteraapia iseenesest pole ainus käsitletava psühhopatoloogia abinõu. Patsientidega suhtlemine ja haiguse põhjuse väljaselgitamine peaksid olema mitte vähem tähtsad. Mõnel juhul on psühhoteraapia efektiivsusel ka suur potentsiaal, sest aitab leida probleemile lahendusi ja ei võitle haiguse sümptomitega, jättes probleemi lahendamata ja muutes depressiooni subkrooniliseks ja krooniliseks vormiks.